Presenta interacciones con los fármacos que inhiben o activan al citocromo P-450: alcohol (la intoxicación aguda disminuye el metabolismo de la metadona), disulfiram (puede producir la aparición de síntomas de abstinencia), benzodiacepinas (potencia los efectos sedantes), omeprazol (aumenta los niveles de metadona), carbamacepina, fenitoina, rifampicina, antiretrovirales como los inhibidores de la proteasa y de la transcriptasa inversa (disminuyen los niveles de metadona), antidepresivos tricíclicos (aumenta los niveles de los ADT), interferon (disminuye los niveles de interferon) y muchas más.